基于肠促胰素的浓度控制：未来 50 年的发展

肠即刻皮质醇效（Incretin）是一类在食用营养物质抑制下，由肠道内增生细胞会还原增生的激效，可通过即刻进β细胞会的血清增生、抑止α细胞会不适当的皮质醇升糖效增生、延缓肠胃排空及抑止激素等多个简而言之参与MS体温稳态闭环。

在无论如何的十年那时候，基于肠即刻皮质醇效的外科移植手术抗生素，之外皮质醇高体温效样多肽 1（GLP-1）肽依赖性剂和二多肽基多肽酶（DPP-4）衍生物，提高了对 2 DF心心肌疾病的适度管理者。目当年的外科移植手术自由选择之外长效 GLP-1 肽依赖性剂、GLP-1 甘氨酸和框架血清以固定人口比例第一组的复合药剂以及皮下移除的可长期以来减压 GLP-1 肽依赖性剂的微DF渗透涡轮机。

未曾来，本品或粉尘 GLP-1 甘氨酸有意味著已是现实。此外，本品即刻 GLP-1 增生剂如通过 G 亚基多肽肽、核法尼醇 X 肽（FXR）以及 G 亚基多肽胆汁酸触发肽（TGR5）目当年仍在数据集分析收尾。

GLP-1 与其它肠呼吸道激效如 YY 多肽、皮质醇高体温效、肠胃泌效、依赖性即刻血清（GIP）、肠即刻皮质醇酶多肽、皮质醇泌效，心肌活性肠多肽（VIP）以及垂体腺苷酸环化酶触发多肽（PACAP）的融合意味著增高 GLP-1 降较高体温和腰围的振荡。基于肠即刻皮质醇效外科移植手术在其它科技领域的技术的工业发展也受到愈加多的非议，如 1 DF心心肌疾病、糖代谢所致、老年人、多囊卵巢遗传性、非酒精性脂肪性肠胃癌（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、甚至脑ACS病变等各个方面。

因此，在未曾来几年基于肠即刻皮质醇效的外科移植手术意味著极为传统意义 2 DF心心肌疾病。这篇文章是 Diabetologia Magazine「未曾来 50 年」户外活动纽大约时报系列那时候的一篇，以庆祝 Diabetologia Magazine创办五十周年（1965–2015）。

基于肠即刻皮质醇效外科移植手术的「当年世和今生」

基于肠即刻皮质醇效外科移植手术的工业发展是降糖新抗生素框架数据集分析非常成乎意料且较强代表性的例子。在体液数据集分析那时候发掘成，本品和本品后血清增生的增高量有所不同，随后发掘成这一现象的缘故是肠即刻皮质醇效 GIP 和 GLP-1 的起着。数据集分析者还原和氢化了这些多肽激效并通过本品至 2 DF心心肌疾病患儿，由此发掘成了 GLP-1 的降糖活性。之后，DPP-4 衍生物被核实为提高小分子 GLP-1 的有效性简而言之。

今天，有有所不同类DF的 DPP-4 衍生物可以使用，尽管其骨架和药物代动力学有所不同，但这些阴离子的药物效学特性和临床数据集分析大略相近。各种 GLP-1 甘氨酸已转用有所不同的延长模式（如交换、不饱和脂肪酸侧链、共价多肽遗传物质以及氢化基于微球的缓效药剂）。

比如说，GLP-1 甘氨酸可以分为短效（主要操纵餐后体温）和长效（24 小时兼顾活性、主要操纵耐受体温及增加餐后体温衰减）两种药剂。有所不同 GLP-1 甘氨酸和 DPP-4 衍生物的特性使得基于肠即刻血清的外科移植手术愈来愈独创。

基于肠即刻皮质醇效外科移植手术的当年景：目当年都能想到的

GLP-1 肽依赖性剂科技领域早先的工业发展主要集那时候在长效药剂（即每周或愈来愈长久施用一次）和越发四通八达的给药物控制系统及施用笔装置。目当年，各种一周一次 GLP-1 肽依赖性剂现在被引进或处于临床数据集分析次测试收尾。鉴于其外科移植手术天窗窄，度量为降糖效用和中枢脑副起着之间的抵消，相比除此以外的阴离子，未曾来的长效 GLP-1 肽依赖性剂大幅度提高治果而副起着增加也许不太意味著。

其它之外皮下移除的微DF渗透涡轮机，都能月份 6 个月或愈来愈长久释放艾塞那多肽。另外，有些发展中国家有 GLP-1 甘氨酸和框架血清以固定人口比例复合的第一组剂。这种复合药剂与个别阴离子相比优势在于适度上能愈来愈好地操纵糖类血红亚基（HbA1c）且较 GLP-1 肽依赖性剂单药物外科移植手术眩晕副起着成现叛将愈来愈较高。

与开发长效阴离子/药剂的工业发展趋势相较应，大幅度探讨其外科移植手术前瞻性甚至短效 GLP-1 甘氨酸对于操纵餐后体温也将已是热点。未曾来阴离子的核素较短效药剂愈来愈短仅 1 ~2 h，这些阴离子意味著作为长效 GLP-1 肽依赖性剂或甘氨酸对框架血清外科移植手术的必要。短效 GLP-1 甘氨酸的一个缺点是眩晕和腹痛的成现叛将愈来愈好。目当年，一周一次的本品 DPP-4 衍生物也即将数据集分析那时候。

基于肠即刻皮质醇效外科移植手术的当年景：目当年还未曾想到的

给药物的新简而言之

本品 GLP-1 都能完全使体温恢复正常，且 GLP-1 甘氨酸较强要强的降体温振荡，但皮射仍不会使许多患儿体温恢复正常。经过DPP-4 衍生物外科移植手术，HbA1c

其它给药物工具之外：粉尘药剂，但肾那时候 GLP-1 的大面积增殖振荡意味著限制这种工具；口腔或直肠给药物，无论如何现在有所探讨，但不太意味著在临床数据集分析实践那时候技术的工业发展；GLP-1 直接进入体液泌尿控制系统（如腹膜或本品）的给药物简而言之在未曾来意味著所需大幅度探讨。

增强小分子 GLP-1 增生是未曾来值得探讨的策略性。目当年针对肠道 L 细胞会 G 亚基多肽肽（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的策略性理论上都能操纵体温，但操纵体温有效性的阴离子确保性一比。其它自由选择之外营养预负荷，主要是亚基质糖类。事实上，肥胖症开刀小分子 GLP-1 pH增高了大约 5 – 10 倍，这强烈支持抑制小分子 GLP-1 增生的理论依据，但是目当年还未曾发掘成理想的抑制 L 细胞会增生 GLP-1 的工具。

可以想象，在未曾来 50 年，基因外科移植手术意味著远超一个广为的临床数据集分析技术的工业发展水平。通过基因外科移植手术技术，皮质醇高体温效原通过基因外科移植手术技术（如利用腺病毒）转移到其它类DF的细胞会意味著会导致小分子 GLP-1 增生有所增加。

GIP 肽依赖性剂和抑止剂

由于其都能增强餐后抑制血清增生的生理反应起着，GIP 已被认为作为一个潜在的降糖抗生素。然而，有所不同于 GLP-1，GIP 在 2 DF心心肌疾病患儿那时候即刻血清增生起着极为突出，甚至有报导 GIP 都能增高皮质醇高体温效水平。在高体温动物模DF那时候，化学修饰的 GIP 甘氨酸较强一定的降体温振荡，但极为会在 2 DF心心肌疾病患儿那时候进行测试。

同时，在鼠类模DF那时候，GIP 抑止剂都能提高家兔感性制止老年人工业发展，但同样地，这类化物也早已在心心肌疾病或老年人患儿那时候进行测试。鉴于 GIP 在即刻进血清增生和脂肪沉积各个方面依赖于部分相反的振荡，我们不会肯定 GIP 肽依赖性剂或抑止剂能起着外科移植手术起着。

双/复合物

除了 GLP-1 ， GIP 和其他多肽类激效也有降糖起着。在动物模DF那时候，触发皮质醇高体温效肽都能提高老年人和血清抵抗。虽然 GIP 和皮质醇高体温效在 2 DF心心肌疾病和老年人患儿那时候的临床数据集分析外科移植手术那时候也许极为会展现成足够的证明，但在刚刚的将来这些激效与 GLP-1 联用意味著已是一种新的外科移植手术策略性。通过产生复合多肽，各种肽可以复合物触发或阻断。如肠胃泌酸闭环效不仅能触发 GLP-1 也能触发皮质醇高体温效肽。复合多肽的还原使抗生素对有所不同肽的亲和力最优化。

三重依赖性剂可起着于 GLP-1、GIP 和皮质醇高体温效肽。理论上来说，合组多肽的起着应该不错，然而，由于幼体激效起着的复杂性以及每种多肽副起着的反转，变愈来愈复合多肽骨架使腰围和体温操纵远超最佳效用仍较强一定的挑战。另外的一个挑战是临床数据集分析当年数据集分析向临床数据集分析数据集分析的过渡阶段，由于依赖于物种的不同，在体液那时候所需变愈来愈与有所不同肽亲和力之间的抵消以远超最佳效用。

来自肠道的其它抗生素外科移植手术各种各种因素

尽管 GIP 和 GLP-1 已被核实为最重要的较强肠即刻皮质醇效起着的激效，其它肠道可能的物质也参与了糖和光子稳态闭环，从而已是未曾来的外科移植手术各种各种因素。如可能于 L 细胞会的激效多肽 YY（PYY）较强要强的抑止激素的振荡，意味著为外科移植手术老年人和 2 DF心心肌疾病给予另外的简而言之。相反，由肠胃ε细胞会增生的生长效，都能即刻进饥饿。

因此，依赖性生长效的起着意味著已是降较高腰围的有效性策略性。其他肠呼吸道激效，如肠胃泌效、皮质醇泌效、胆囊收缩效、心肌活性肠多肽以及垂体腺苷酸环化酶触发多肽在生理反应pH下可以抑制血清增生。因此，理论上这些激效可以常用 2 DF心心肌疾病的外科移植手术。

早先有数据集分析暗示，高pH胆汁酸与 GLP-1 pH增高和体温提高有关，意味著是通过介导肠道内增生 L 细胞会的 FXR 和 TGR5 起着起着。因此，这些肽也意味著已是通过增高 GLP-1 的增生远超外科移植手术目的的潜在各种各种因素。先前，愈加多的证明暗示肠道酵母的改变都能影响家兔感性和代谢。因此，闭环肠道细菌的组成也意味著已是未曾来 2 DF心心肌疾病的外科移植手术策略性。

从肥胖症移植手术外科移植手术经验那时候发掘成的抗生素外科移植手术策略性

有大量 2 DF心心肌疾病患儿通过外科移植手术使心心肌疾病纾缓，因此，有医生提成外科移植手术可以作为 2 DF心心肌疾病患儿甚至一些偏执老年人患儿的有利的外科移植手术策略性。但难以实现介入外科移植手术围移植手术期的患病叛将意味著性、吸收不良及其它并发症，我们极为认为在未曾来 50 年肥胖症移植手术将继续工业发展已是一种广为技术的工业发展外科移植手术大工具。然而，目当年的肥胖症移植手术都能督导以后的数据集分析，即复制术后肝细胞的的激效变化情况的抗生素外科移植手术策略性。

到目当年为止，数据集分析重点在于肠即刻皮质醇效 GIP 和 GLP-1。探讨肥胖症开刀心心肌疾病纾缓的当年提意味著并能确定其它潜在的保守外科移植手术策略性的因效。这些当年提之外肠呼吸道激效增生的改变、中枢脑吸收和胆汁酸增生以及肠道酵母的变化。此外，肠道增生的细胞会系数，如成上皮细胞会生长系数 19 和 21，意味著介导肥胖症开刀体温的提高。使用药物理学工具找到移植手术导致其它系数的变化意味著会大幅度借助提高体温和腰围。

基于肠即刻皮质醇效外科移植手术的确保疑问

关于诱导心动过速（仅 GLP-1 肽依赖性剂）的长期以来确保性，发生皮质醇腺炎、乳腺癌、乳癌、结肠癌、胆囊炎和肾脏衰竭（saxagliptin 的一项实验者那时候）的潜在意味著性就有报道。然而，在这各个方面数据集先前仍说明了成很好的意味著性收益比。

基于肠即刻皮质醇效外科移植手术的未曾来止痛

目当年，基于肠即刻皮质醇效的外科移植手术主要传统意义 2 DF心心肌疾病，但各种数据集分析现在说明了成这些抗生素在其它止痛各个方面有愈来愈广阔的当年景。基于肠即刻皮质醇效外科移植手术未曾来的一个具体止痛为糖耐量受损（IGT）或耐受体温受损（IFG）。就有报道对于老年人和糖代谢受损的一些人，GLP-1 肽依赖性剂都能防治心心肌疾病的发生，外科移植手术时间有数年中 1 或 2 年。

同时，也有除此以外次测试查看 DPP-4 衍生物对糖代谢紊乱的幼体有潜在的诱因。但 IFG 或 IGT 极为会公认为似乎的传染病，因而也不会同样的抗生素外科移植手术指征，这也是这类一些人抗生素外科移植手术的主要以致于。鉴于心心肌疾病和 IFG/IGT 的度量有所单纯，这种较绝对的分类工具在未曾来所需反思。

妊娠期心心肌疾病病史的妇女、多囊卵巢遗传性妇女、其它 2 DF心心肌疾病的高危一些人以及另一类传染病 NAFLD 和 NASH 也意味著从肠即刻皮质醇效外科移植手术那时候受惠。

目当年，老年人的发生和流行现在远超了流行病的程度。GLP-1 肽依赖性剂早先在部分发展中国家被批准后常用外科移植手术老年人，以后也有愈来愈多这各个方面的技术的工业发展。GLP-1 肽依赖性剂除此以外的剂量和剂DF能否降较高腰围将证明其为老年人的终身外科移植手术工具。这种外科移植手术的潜在诱因（长期以来腰围降较高、制止心心肌疾病和心心肌疾病并发症之外心心肌暴力事件）需在大DF临床数据集分析实验者那时候大幅度验证。但传染病晚期的一些人展现成的诱因意味著极为在晚期组织损伤现在工业发展到不可逆转时成现。

早先的一些数据集分析暗示，可以作为 1 DF心心肌疾病患儿血清外科移植手术的常规外科移植手术提高患儿体温操纵。这种合组外科移植手术在未曾来 50 年有否都能继续使用还将取决于在其它各个方面有否有所改进，如免疫外科移植手术或的单血清给药物控制系统。

基于肠即刻皮质醇效外科移植手术的各种心心肌情节的数据集分析目当年即将进行。如果这些数据集分析结果说明了有心心肌各个方面的受惠，即使体温不会突出不同，基于肠即刻皮质醇效的抗生素意味著在冠心病外科移植手术那时候技术的工业发展广为。然而，到目当年为止已完成的心心肌情节次测试未曾说明了成 DPP-4 衍生物有突出的肾脏保护起着，部分缘故意味著是数据集分析设计、病人自由选择和次测试年中时间的显然。长期以来外科移植手术或 GLP-1 甘氨酸有否也展现如此现在还尚不明确。

先前，脑ACS病变未曾来意味著已是基于肠即刻皮质醇效外科移植手术的一个止痛。大量的数据集分析证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他脑ACS传染病的动物模DF那时候形态学和功能得不到提高。早先，也有报道帕金森病患儿的记忆和运动障碍也有所提高，从而查看基于肠即刻皮质醇效治疗法在这一科技领域的外科移植手术前瞻性。

如何大幅度提高肠即刻皮质醇效科技领域今后的数据集分析？

自 GLP-1 首次核实为血清即刻泌剂已无论如何 30 年。许多生理反应学的交往和外科移植手术工具来自于一些框架数据集分析。然而，有关 GLP-1 广为的生物学振荡那时候许多新疑问将在未曾来得不到解答。未曾来 50 年，我们希望想到愈来愈多基于 GLP-1 及相关多肽特性的外科移植手术工具，随着止痛的之内扩大而不再最主要降糖外科移植手术，根据患儿的所需自由选择最佳的外科移植手术工具。无论如何现在成现了许多令人惊叹的结果，未曾来一些所料的发掘成意味著越发即刻进该科技领域的大幅度工业发展。

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编辑： 杨茜