基于肠促胰素的血糖支配：未来 50 年的发展

肠催蛋白酶亦同（Incretin）是一类在食质营养成分质质兴奋下，由十二指肠内表皮蛋白还原表皮的雌激亦同，可通过推动β蛋白的去甲亦同表皮、抑止α蛋白不适当的蛋白酶升蔗糖亦同表皮、延缓腹腔排空及抑止激亦同等多个种系统积极参与机体浓度恒定闭环。

在只不过的十年从前，基于肠催蛋白酶亦同的治化学疗法低口服，以外蛋白酶高浓度亦同样抑抗生亦同 1（GLP-1）蛋白比如说性和二抑抗生亦同基抑抗生亦同酶（DPP-4）抑抗生亦同，优化了对 2 型号癌症的整体管理。现阶段的治化学疗法比如说以外长效 GLP-1 蛋白比如说性、GLP-1 类似质和管理系统化去甲亦同以固定%-组合的混杂抗生亦同以及皮下脑的可曾一度施打 GLP-1 蛋白比如说性的微型号阻绝泵。

不够全面，低口服或呼吸道 GLP-1 类似质有意味著带进普通人。此外，低口服催 GLP-1 表皮剂如通过 G 蛋白烯丙基蛋白、核能法尼醇 X 蛋白（FXR）以及 G 蛋白烯丙基胆汁酸转录蛋白（TGR5）现阶段仍在学术研究阶段。

GLP-1 与其它十二指肠雌激亦同如 YY 抑抗生亦同、蛋白酶高浓度亦同、腹腔泌亦同、抑止催去甲亦同（GIP）、肠催蛋白酶酶抑抗生亦同、蛋白酶泌亦同，微血管活性肠抑抗生亦同（VIP）以及垂体腺苷酸环化酶转录抑抗生亦同（PACAP）的混合意味著增高 GLP-1 减低浓度和身型的不稳定性。基于肠催蛋白酶亦同治化学疗法在其它教育领域的运用作也受到越来越多的关注，如 1 型号癌症、蔗糖代谢异常、癌症、多囊卵巢综合症、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性疾病（NASH）、甚至脑继发病变等上都。

因此，在不够全面几年基于肠催蛋白酶亦同的治化学疗法意味著并不局限于 2 型号癌症。这书评是 Diabetologia 刊质「不够全面 50 年」大型活动评论者第三部中都的一篇，以庆祝 Diabetologia 刊质创办五十周年（1965–2015）。

基于肠催蛋白酶亦同治化学疗法的「前世和今生」

基于肠催蛋白酶亦同治化学疗法的拓展是降蔗糖新低口服管理系统化学术研究非常出乎意料且较佳代表性的例子。在人体学术研究中都辨认出新，低口服和静脉小儿剂后去甲亦同表皮的增高量完全相同，随后辨认出新这一现象的缘故是肠催蛋白酶亦同 GIP 和 GLP-1 的主导作用。学术研究者还原和制备了这些抑抗生亦同雌激亦同并通过静脉小儿剂至 2 型号癌症患儿，由此辨认出新了 GLP-1 的降蔗糖活性。后来，DPP-4 抑抗生亦同被确视为大幅提高抑止 GLP-1 的必需种系统。

今天，有完全相同类型号的 DPP-4 抑抗生亦同可以可用，尽管其在结构上和小儿代动力学稍稍差别，但这些化合质的小儿效学特点和流行病学大体上相似。各种 GLP-1 类似质已采用完全相同的延长Mode（如交换、不饱和脂肪酸侧链、小分子烯丙基大分子以及制备基于微球的缓效抗生亦同）。

举例来说，GLP-1 类似质可以分为短效（主要管控餐后浓度）和长效（24 小时具备活性、主要管控空腹浓度及增大餐后浓度振荡）两种抗生亦同。完全相同 GLP-1 类似质和 DPP-4 抑抗生亦同的特点使得基于肠催去甲亦同的治化学疗法不够为个性化。

基于肠催蛋白酶亦同治化学疗法的大环境：现阶段能够看见的

GLP-1 蛋白比如说性教育领域毫无疑问注意的拓展主要比较大都在长效抗生亦同（即每周或不够长小时小儿剂一次）和不够为捷径的给小儿管理系统及小儿剂攒设备。现阶段，各种一周一次 GLP-1 蛋白比如说性早就被仿效或正处于流行病学飞行测试阶段。鉴于其治化学疗法墙身窄小，并不一定为降蔗糖效果和腹腔十二指肠阿司匹林二者之间的抵消，相对既有的化合质，不够全面的长效 GLP-1 蛋白比如说性大幅度大幅提高治果而阿司匹林增大也许不太意味著。

其它以外皮下脑的微型号阻绝泵，能够近十年 6 个月或不够长小时囚禁奥托那抑抗生亦同。另外，有些国家有 GLP-1 类似质和管理系统化去甲亦同以固定%-混杂的组合剂。这种混杂抗生亦同与个别化合质相对优势在于整体上能不够好地管控蔗糖化血红蛋白（HbA1c）且较 GLP-1 蛋白比如说性单小儿治化学疗法舒服阿司匹林出新现不下不够低。

与开发新长效化合质/抗生亦同的拓展趋势相较应，全面揭示其治化学疗法潜力甚至短效 GLP-1 类似质对于管控餐后浓度也将带进热点。不够全面化合质的半衰期较短效抗生亦同不够短均 1 ~2 h，这些化合质意味著作为长效 GLP-1 蛋白比如说性或类似质对管理系统化去甲亦同治化学疗法的说明。短效 GLP-1 类似质的一个缺点是舒服和咳嗽的出新现不下不够高。现阶段，一周一次的低口服 DPP-4 抑抗生亦同也刚刚学术研究中都。

基于肠催蛋白酶亦同治化学疗法的大环境：现阶段还尚未看见的

给小儿的新种系统

静脉小儿剂 GLP-1 能够完全使浓度恢复正常，且 GLP-1 类似质较佳较佳的降浓度不稳定性，但皮射仍不用使许多患儿浓度恢复正常。经过DPP-4 抑抗生亦同治化学疗法，HbA1c

其它给小儿新方法以外：呼吸道抗生亦同，但肺中都 GLP-1 的角化增殖不稳定性意味著限制这种新方法；口腔或消化道给小儿，只不过早就稍稍揭示，但不太意味著在流行病学实践中都运用作；GLP-1 反之亦然进入人体循环管理系统（如腹腔或静脉小儿剂）的给小儿种系统在不够全面意味著能够全面揭示。

加强抑止 GLP-1 表皮是不够全面毫无疑问揭示的手段。现阶段针对十二指肠 L 蛋白 G 蛋白烯丙基蛋白（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的手段实际上能够管控浓度，但管控浓度必需的化合质稳定性差。其它比如说以外营养成分预损耗，主要是蛋白质化学成分。事实上，节食动出院抑止 GLP-1 浓度增高了达 5 – 10 倍，这强烈支持兴奋抑止 GLP-1 表皮的基本概念，但是现阶段还尚未辨认出新期望的兴奋 L 蛋白表皮 GLP-1 的新方法。

可以也许，在不够全面 50 年，基因治化学疗法意味著超出一个尤其的流行病学运用作水准。通过基因治化学疗法技术，蛋白酶高浓度亦同原通过基因治化学疗法技术（如借助于腺病毒）转移到其它类型号的蛋白意味著会所致抑止 GLP-1 表皮有所增高。

GIP 蛋白比如说性和合成酶剂

由于其能够加强餐后兴奋去甲亦同表皮的生理反应主导作用，GIP 已被视为作为一个潜在的降蔗糖低口服。然而，完全相同于 GLP-1，GIP 在 2 型号癌症患儿中都催去甲亦同表皮主导作用并不轻微，甚至有新闻 GIP 能够增高蛋白酶高浓度亦同水准。在高浓度灵长类动质中都，化学修饰的 GIP 类似质较佳一定的降浓度不稳定性，但并从尚未在 2 型号癌症患儿中都顺利完成测试。

同时，在啮齿类灵长类动质中都，GIP 合成酶剂能够优化去甲感伤迫使癌症拓展，但比如说地，这类化质也尚尚未在癌症或癌症患儿中都顺利完成测试。鉴于 GIP 在推动去甲亦同表皮和脂肪沉积上都依赖于以外也就是说的不稳定性，我们不用肯定 GIP 蛋白比如说性或合成酶剂能把握治化学疗法主导作用。

双/复合质

除了 GLP-1 ， GIP 和其他抑抗生亦同类雌激亦同也有降蔗糖主导作用。在灵长类动质中都，转录蛋白酶高浓度亦同蛋白能够优化癌症和去甲亦同顽抗。虽然 GIP 和蛋白酶高浓度亦同在 2 型号癌症和癌症患儿中都的流行病学治化学疗法中都也许并从尚未发挥出新够大的迹象，但在不久的将来这些雌激亦同与 GLP-1 联用意味著带进一种最初治化学疗法手段。通过产生混杂抑抗生亦同，各种蛋白可以复合质转录或阻断。如腹腔泌酸闭环亦同不均能转录 GLP-1 也能转录蛋白酶高浓度亦同蛋白。混杂抑抗生亦同的还原使低口服对完全相同蛋白的亲和力二阶。

三重比如说性可主导作用作 GLP-1、GIP 和蛋白酶高浓度亦同蛋白。实际上来说，牵头抑抗生亦同的主导作用应当很差，然而，由于生物体雌激亦同主导作用的不确定性以及每种抑抗生亦同阿司匹林的叠加，调整混杂抑抗生亦同在结构上使身型和浓度管控超出最佳效果仍较佳一定的单打独斗。另外的一个单打独斗是流行病学前学术研究向流行病学学术研究的过渡阶段，由于依赖于鸟类的差别，在人体中都能够调整与完全相同蛋白亲和力二者之间的抵消以超出最佳效果。

来自十二指肠的其它低口服治化学疗法小分子

尽管 GIP 和 GLP-1 已被确视为众所周知的较佳肠催蛋白酶亦同主导作用的雌激亦同，其它十二指肠来源的质质也积极参与了蔗糖和能量密度恒定闭环，从而带进不够全面的治化学疗法小分子。如来源于 L 蛋白的雌激亦同抑抗生亦同 YY（PYY）较佳较佳的抑止激亦同的不稳定性，意味著为治化学疗法癌症和 2 型号癌症提供另外的种系统。也就是说，由腹腔ε蛋白表皮的生长亦同，能够推动无家可归。

因此，合成酶生长亦同的主导作用意味著带进减低身型的必需手段。其他十二指肠雌激亦同，如腹腔泌亦同、蛋白酶泌亦同、胆管收缩亦同、微血管活性肠抑抗生亦同以及垂体腺苷酸环化酶转录抑抗生亦同在生理反应浓度下可以兴奋去甲亦同表皮。因此，实际上这些雌激亦同可以用作 2 型号癌症的治化学疗法。

毫无疑问注意有学术研究确实，高浓度胆汁酸与 GLP-1 浓度增高和浓度优化有关，意味著是通过介导十二指肠内表皮 L 蛋白的 FXR 和 TGR5 把握主导作用。因此，这些蛋白也意味著带进通过增高 GLP-1 的表皮超出治化学疗法用意的潜在小分子。终于，越来越多的迹象确实十二指肠肠道的也就是说能够影响去甲感伤和代谢。因此，闭环十二指肠细菌的组成也意味著带进不够全面 2 型号癌症的治化学疗法手段。

从节食动手术治化学疗法长处中都辨认出最初低口服治化学疗法手段

有大量 2 型号癌症患儿通过外科动手术使癌症缓解，因此，有内科医生驳斥外科动手术可以作为 2 型号癌症患儿甚至一些脑质癌症患儿的有利的治化学疗法手段。但考虑到介入治化学疗法围动手术期的死亡不下不具体性、游离所致及其它并发症，我们并不视为在不够全面 50 年节食动手术将之后拓展带进一种尤其运用作治化学疗法大新方法。然而，现阶段的节食动手术能够指导之后的学术研究，即克隆术后体内的的雌激亦同牵涉到变化情况的低口服治化学疗法手段。

到已具体，学术研究重点在于肠催蛋白酶亦同 GIP 和 GLP-1。揭示节食动出院癌症缓解的机制意味著借以具体其它潜在的自由派治化学疗法手段的因亦同。这些机制以外十二指肠雌激亦同表皮的也就是说、腹腔十二指肠游离和胆汁酸表皮以及十二指肠肠道的牵涉到变化。此外，十二指肠表皮的蛋白因子，如成纤维蛋白生长因子 19 和 21，意味著介导节食动出院浓度的优化。可用小儿理学新方法找到动手术所致其它因子的牵涉到变化意味著会全面帮助优化浓度和身型。

基于肠催蛋白酶亦同治化学疗法的安全难题

关于诱导心动过速（均 GLP-1 蛋白比如说性）的曾一度稳定性，牵涉到蛋白酶腺炎、蛋白酶腺癌、脑癌、结肠癌、胆管炎和脊柱败血症（saxagliptin 的一项实验中都）的潜在不具体性较早报道。然而，在这上都数据终于仍显示出新良好的不具体性收益比。

基于肠催蛋白酶亦同治化学疗法的不够全面预防性

现阶段，基于肠催蛋白酶亦同的治化学疗法主要局限于 2 型号癌症，但各种学术研究早就显示出新这些低口服在其它预防性上都有不够为广袤的大环境。基于肠催蛋白酶亦同治化学疗法不够全面的一个确切预防性为蔗糖耐量损坏（IGT）或空腹浓度损坏（IFG）。较早报道对于癌症和蔗糖代谢损坏的这群人，GLP-1 蛋白比如说性能够传染病癌症的牵涉到，治化学疗法小时有数年中 1 或 2 年。

同时，也有除此以外飞行测试提示 DPP-4 抑抗生亦同对蔗糖代谢紊乱的生物体有潜在的益处。但 IFG 或 IGT 并从尚未公视为真正的营养成分所致，因而也从尚未常规的低口服治化学疗法指征，这也是这类这群人低口服治化学疗法的主要阻碍。鉴于癌症和 IFG/IGT 的并不一定稍稍主观，这种较绝对的分类学新方法在不够全面能够反思。

妊娠期癌症病史的妇人、多囊卵巢综合症妇人、其它 2 型号癌症的高危这群人以及另一类营养成分所致 NAFLD 和 NASH 也意味著从肠催蛋白酶亦同治化学疗法中都预见。

现阶段，癌症的牵涉到和流行早就超出了流行病的层面。GLP-1 蛋白比如说性毫无疑问注意在以外国家被准许用作治化学疗法癌症，之后也有不够多这上都的运用作。GLP-1 蛋白比如说性既有的口服和剂型号能否减低身型将确实其为癌症的终身治化学疗法新方法。这种治化学疗法的潜在益处（曾一度身型减低、迫使癌症和癌症并发症以外缺血性事件）需在大型号流行病学飞行测试中都全面的测试。但营养成分所致早期的这群人发挥出最初益处意味著并不在中叶组织损伤早就拓展到不可避免时出新现。

毫无疑问注意的一些学术研究确实，可以作为 1 型号癌症患儿去甲亦同治化学疗法的辅助治化学疗法优化患儿浓度管控。这种牵头治化学疗法在不够全面 50 年是否是能够之后可用还将取决于在其它上都是否是稍稍改进，如免疫治化学疗法或闭环去甲亦同给小儿管理系统。

基于肠催蛋白酶亦同治化学疗法的各种缺血性剧情的学术研究现阶段刚刚顺利完成。如果这些学术研究结果显示有缺血性上都的预见，即使浓度从尚未轻微差别，基于肠催蛋白酶亦同的低口服意味著在冠心病治化学疗法中都运用作尤其。然而，到已具体已完成的缺血性剧情飞行测试尚未显示出新 DPP-4 抑抗生亦同有轻微的脊柱保护主导作用，以外缘故意味著是学术研究新设计、病人比如说和飞行测试年中小时的普遍性。曾一度治化学疗法或 GLP-1 类似质是否是也发挥如此以前还尚不确切。

终于，脑继发病变不够全面意味著带进基于肠催蛋白酶亦同治化学疗法的一个预防性。大量的学术研究表明，在阿尔茨海默氏症、失智症和其他脑继发营养成分所致的灵长类动质中都组织学和功能获取优化。毫无疑问注意，也有报道失智症病患儿的记忆和运动障碍也稍稍优化，从而提示基于肠催蛋白酶亦同化学疗法在这一教育领域的治化学疗法潜力。

如何全面大幅提高肠催蛋白酶亦同教育领域今后的学术研究？

自 GLP-1 首次确视为去甲亦同催泌剂已只不过 30 年。许多生理反应学的认识和治化学疗法新方法来自于一些管理系统化学术研究。然而，有关 GLP-1 尤其的生质学不稳定性中都许多新难题将在不够全面获取疑问。不够全面 50 年，我们期盼看见不够多基于 GLP-1 及相关抑抗生亦同特点的治化学疗法新方法，随着预防性的范围扩大而便均限于降蔗糖治化学疗法，根据患儿的能够比如说最佳的治化学疗法新方法。只不过早就出新现了许多令人惊叹的结果，不够全面一些意料之外的辨认出新意味著不够为推动该教育领域的全面拓展。

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编辑： 杨茜